Erkekte 1/1250, kadında 1/2500 sıklıkla izlenir ve Down sendromu’nun ardından mental retardasyona neden olan en sık genetik anomalidir.
Frajil X sendromunda mutasyon Xq27.3’te yerleşen FMR1 genindedir. Tüm X kromozam hastalıklarına benzer şekilde bu hastalıkta sıklıkla erkekleri etkiler. Fakat diğer X resesif hastalıklara benzemez şekilde frajil X sendromu ile uyumlu genetik defekti taşıyan yaklaşık %20 erkek klinik ve sitogenetik olarak normaldir.
Bu taşıyıcı erkekler hastalığı hastanın torunlarına taşıyabilirler.
Frajil X, aile içi genetik geçişi olan mental retardasyonun en sık nedenidir.
Frajil X sendromunda izlenen bir diğer alışılmadık bulgu taşıyıcı kadınların %50’sinde mental retardasyonun saptanmasıdır. Bu veri olasılıkla mutasyonun dinamik natürü ile ilişkilidir.
Normal kişilerde FMR 1 geninde ortalama 29 kez tekrarlanan CGG dizisi, etkilenen bireylerde 230-4.000 kez tekrarlanır. Bu sayıdaki tekrara ful mutasyon adı verilir; 52-230 CGG tekrarı ise premutasyon olarak adlandırılır. Taşıyıcı erkek ve kadınlarda premutasyon bulunur.
Ogenez sürecinde (spermatogenezde izlenmez) premutasyon full mutasyona dönüşebilir, bu taşıyıcı kadınların kız ve erkek çocuklarının hastalığa yakalanmalarınıaçıklar.
Ayrıca bu premutasyona sahip taşıyıcı erkeklerin etkilenmeyip, bazı taşıyıcı kadınların hastalıktan etkilenmelerini de açıklar.
Özellikle otistik erkek çocuklar frajil X kromozamunu sıklıkla taşırlar ve ek bulgularda saptanırsa bu yönde araştırılmalıdırlar.
Hastalarda büyük, uzun, kaba yüz, büyük mandibula, büyük katlanmış kulaklar, özellikle postpubertal dönemde büyük testisler (makroorşidizm), aşırı esnek eklemler, yüksek damak ve mitral kapak prolapsusu sıklıkla izlenir.
Mitokondriyal gen mutasyonları; leber’in optik nöropatisi
mtDNA, mitokondrideki oksidatif fosforilasyonda kullanılan enzimleri kodlar. Bu nedenle mtDNA hasarları öncelikle oksidatif fosforilasyonun yüksek oranda kullanıldığı organları ağırlıkla tutarlar. Bu organlar, beyin, iskelet kası, kalp kası, karaciğer ve böbrektir.
Her hücrede çok mitokondri vardır ve bunlarda ayrı ayrı mtDNA molekülü içerir, mtDNA mutasyonları bunlardan bir kısmında bulunurken, bazılarında ise bulunmaz. Hücre mitoza giderken mitokondri ve mtDNA yavru hücre
lerde rastlantısalolarak bölünür. Bu mutant ve normal mtDNA’nın aynı anda aynı hücrede ve aynı mitokondri
içinde bir arada bulunabilmesi anlamına gelir (heteroplazmi). Bu aynı hücre içinde bazı mitokondrilerin gerekli verimde ATP üretememeleri ile sonuçlanır. mtDNA hastalıklarında ağırlıkla nöromüsküler sistemin etkilenmesi beklenir.
Leber’in herediter optik nöropatisi bu hastalık grubu için prototipiktir. Temelde nörodejeneratif bir hastalık olup, progressif bilateral santral görme kaybı ile karakterizedir. ilk bulgular 15-35 yaşlar arasında başlar ve tabloya minör nörolojik bulgular ve kalpte ileti bozuklukları izlenir.
8. YENiDOGANIN METABOLİK HASTALIKLARI
Aminoasit hastalıkları
Fenilketonüri (FKÜ) (1: 15.000 sıklığında görülür; Türkiye’de 1 :4000) Diyet ile alınan fenilalaninin %50’si protein sentezi için kullanılırken geri kalanı fenilalanin hidroksilaz ile tirozine dönüştürülür ve melanin sentezine yönlendirilir.
Fenilalanin hidroksilaz geninde mutasyon ve sonucunda fenilalanin hidroksilaz enziminde defekt, hiperfenilalaninemi yani kanda fenilalanin düzeyinin artışı ile sonuçlanır.
En sık rastlanan bu mutasyon sonucu gelişen tabloya “klasik FKÜ” denir. Bazı mutasyonlar sonucu fenilalanin hidroksilazda parsiyel bir defekt izlenir, bu kişilerde nörojenik sekel oluşmaz; bunlar selim hiperfenilaleninemi olarak adlandırılır.
Bazı mütasyonlar ise fenilalanin hidroksilaz sisteminde birden çok enzimi etkiler ve sonucunda diğer aminoasitleri n metabolizmasında da (tirozin ve triptofan gibi) problemler izlenir. Bu olgularda diyette fenilalanin kısıtlaması tedavi için yeterli değildir (habis fenilketoüri)
Etkilenen bebek doğumda normal görülür. ilk birkaç hafta içinde plazma fenilalanin düzeyi yükselir. Sonuçta beyin gelişimi bozulur (beyinde pürkinje hücrelerinin dendritik proçeslerinde azalma) ve mental retardasyon, epilepsi, konvülsiyon, Parkinson benzeri klinik, mikrosefali, şiddetli kusmalar, açık göz ve deri rengi, seboreik deri döküntüleri, idrarda fare leşi kokusu ve egzema gelişimi oluşur. Klinik tablo bir yaşından sonra oturur.