Skip to main content

NÜKLEOTİD METABOLİZMASI

                         Nükleotidlerin Yapısı:

Nükleotidler bir azotlu baz, bir pentoz monosakkarid ve 1-3 fosfat grubundan meydana gelir. Azotlu bazlar iki gruptur; pürinler ve primidinler.

Hem DNA hem RNA’daki pürin bazları aynıdır, adenin ve guanin. Primidin olarak ikisinde de sitozin bulunur, ama DNA’da timin bulunurken, RNA’da bunun yerine urasil vardır. Olağan dışı bazlar ise sadece bazı tip DNA ve RNA’larda bulunur, ör: virus DNA’sı veya t-RNA. ör: pseudourasil.

Bir baza bir pentoz şekerin eklenmesiyle bir nükleozid oluşur. A, G, S, T ve U’in ribonükleozidlerine adenozin, guanozin, sitidin, timidin ve üridin denir. Şeker 2-deoksiriboz ise bir deoksiribonükleozid oluşur, ör: deoksiadenozin. Primidin bazlarındaki atomlar 1-6, pürindekiler 1-9 arasında numaralandırılır. Pentozdaki karbonlar ise 1′-5′ şeklinde sıralanır.

 

                   De novo Pürin Nükleotid Sentezi:

Pürin halkasındaki atomlar çeşitli bileşikler tarafından sağlanır. A.a.ler (aspartik a.,glisin, glutamin), CO2 ve 2 tane tetrahidrofolat türevi (N10-formil-tetrahidrofolat). Pürin halkası, önceden varolan bir riboz-5-P’a, bu maddelerden verilen C ve N’ların bir dizi reaksiyonla  eklenmesiyle oluşturulur.

– 5-fosforibozil-1-pirofosfat sentezi: PRPP, ATP ve riboz-5-P’tan sentezlenir. Enzim riboz fosfat pirofosfokinaz (PRPP sentetaz)dır. Pi ile aktive, pürin nükleozid di ve trifosfatlarla da inhibe edilir. PRPP’nin şeker bakiyesi ribozdur. Nükleotid sentezi sırasında önce ribinükleotidler oluşur, sonradan redüklenerek deoksiribinükleotidlere çevrilirler. PRPP, primidin sentezi ve pürin ve primidin kurtarma reaksiyonlarında, nükleotid koenzim sentezinde de kullanılır.

– 5′-fosforibozilamin sentezi: 5′-fosforibozilamin PRPP ve glutaminden sentezlenir. Glutaminin amid grubu, PRPP’nin 1. C’na bağlı pirofosfatın yerine geçer. Enzim, glutamin:fosforibozil pirofosfat amidotransferazdır. Pürin 5′-nükleotidler AMP, GMP ve IMP (son ürün) ile inhibe edilir. Pürin nükleotid  biosentezinde hız kısıtlayıcı basamaktır. Reaksiyonun hızı, hücreiçi substrat konsantrasyonlarıyla da kontrol edilir (glutamin ve daha etkilisi PRPP).

– IMP sentezi: IMP, diğer pürin nükleotidlerin öncüsüdür. Arka arkaya 9 reaksiyonla IMP sentezlenir. Toplam 4 ATP (+ ilk 2 ATP=6) harcanır.

 

                    Pürin Sentezi İnhibitörleri: Bazıları, hızlı çoğalan mikroorganizmaların büyümesini engeller, ör:sülfonamidler. Folik a.in yapısal analogları da ör:metotreksat, farmakolojik ajan olarak kullanılır. Nükleotid ve dolayısıyla DNA-RNA sentezini bozarak kanser yayılımını önlerler. Spesifik pürin inhibitörleri de kullanılır, bunlar insan dokularına çok toksiktir. Tümör hücreleriyle birlikte, hızlı çoğalan normal dokulara da toksik etki yaparlar, ör:kemik ilği, cilt, g.i.traktüs veya saç follikülleri gibi.

6-merkaptopürin; antitümöral bir ilaçtır, de novo pürin inhibitörüdür. Metaboliti olan 6-merkaptopürin ribonükleotid, IMP’nin, GMP ve AMP’ye dönüşümünü önler. Amidotransferaz üzerine de negatif feed back etkisi vardır. Ksantin oksidaz için de bir substrattır, 6-tiyoürik a. oluşur, inhibitördür. Allopürinolle birlikte verilmesi etkiyi güçlendirir. 6-tiyoguaninin de etkisi benzer ţekildedir. Azatioprin, 6-merkaptopürine katabolize olur, organ naklinde immünolojik reddi baskılamak için kullanılır. Adenin arabinozid; antiviral ve antitümöral bir ajandır. Trifosfat formuna metabolize olduktan sonra DNA polimerazı inhibe eder. Azaserin; pürin halkası oluşumunda glutaminin amid grubu transferini, N3 ve N9 eklenmesini inhibe eder. IMP’den GMP, ayrıca UTP’den CTP oluşumunu önler. Enzimleri irreversibl olarak inhibe eder ve klinik kullanım için çok toksiktir.

 

– IMP’nin AMP ve GMP’ye dönüşmesi: AMP sentezinde enerji kaynağı GTP, GMP sentezinde de ATP’dir. Her iki yolda da ilk reaksiyon son ürün tarafından inhibe edilir. Bu sayede, IMP, daha az miktarlarda bulunan pürinlerin sentezine yöneltilir. AMP ve GMP yeterli miktarlardaysa, de novo pürin sentezi, amidotransferaz basamağında inhibe edilir. AMP sentezinde 1, GMP sentezinde 2 yüksek enerjili fosfat harcanır.

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir